CONSORTIA HARTFALEN HECHTEN AAN SAMENWERKING

‘Samen de stap naar de patiënt versnellen’

  • 6 min.
  • DCVA

In Double Dose, ARENA-PRIME en RECONNEXT richten wetenschappers zich op nieuwe behandelingen voor hartspierziekten die leiden tot hartfalen. Tussen de drie consortia is veel overleg en kennisdeling. Hoogleraar Dirk-Jan Duncker, onderzoeksleider van RECONNEXT: ‘Onze vraagstellingen zijn verschillend, maar liggen dicht tegen elkaar aan. De intensieve uitwisseling versterkt en versnelt.’

Het onderzoek van RECONNEXT, dat voortbouwt op het succes van RECONNECT, richt zich op hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF), legt hoogleraar Dirk-Jan Duncker (Erasmus MC) uit. Onderzoek moet leiden tot een methode om de oorzaken van deze ziekte zo vroeg mogelijk aan te pakken. Duncker: ‘Patiënten met nierproblemen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van deze vorm van hartfalen, waaraan ook diabetes, COPD of hoge bloeddruk bijdragen. Deze comorbiditeiten veroorzaken ontstekingen die leiden tot afwijkingen in de kleine bloedvaatjes in het hart, die resulteren in verstijving van de hartspier.
Met behulp van experimentele in vitro en in vivo modellen willen we meer kennis ontwikkelen over de rol van nierschade in de pathogenese van HFpEF. Het is nu nog een soort gatenkaas; we snappen niet goed hoe de ontstekingsreacties en verstoringen van bloedvaten precies tot stand komen en hoe die exact leiden tot verstijving van de hartspier. Die kennis is nodig om aanknopingspunten voor nieuwe medicijnen te vinden. Als we het beter herkennen, kunnen we eerder ingrijpen om te voorkomen dat deze vorm van hartfalen een point of no return voorbij is.’
Duncker heeft goede hoop op een werkzaam medicijn over vijf tot zeven jaar. ‘We onderzoeken verschillende potentiële medicijnen en stoffen in preklinisch en binnenkort ook in klinisch onderzoek. Zoals de stof GGA, op de markt voor de behandeling van maagzweren, en de ontstekingsremmende stof natriumthiosulfaat.’

Genetisch defect

Double Dose is het vervolg op het Dosis-consortium en richt zich op de twee meest voorkomende erfelijke hartspierziekten: hypertrofische cardiomyopathie (HCM) en dilaterende cardiomyopathie (DCM) bij kinderen en volwassenen. Deze ziekten worden veroorzaakt door een mutatie. Onderzoeksleider prof. dr. Jolanda van der Velden (Amsterdam UMC): ‘We onderzoeken hoe overgewicht in combinatie met metabole stress, veroorzaakt door het genetisch defect, een rol speelt bij het ontstaan van deze ziekten. De hypothese is dat de hartspieren veel energie nodig hebben bij mensen met zo’n genetisch defect en dat de mutatie zelf het metabolisme van de hartspier verstoort.
Er zijn steeds meer medicijnen beschikbaar die aangrijpen op de verschillende processen die het metabolisme kunnen herstellen. We combineren onderzoek in hartspierweefsel en bloedsamples van goed gekarakteriseerde patiëntcohorten enerzijds met unieke stamcel- en proefdiermodellen anderzijds. Op die manier willen wij voldoende bewijs opbouwen om over een paar jaar een klinische trial te starten met medicijnen die niet meer door de eerste fase heen hoeven. Zo maken we maximaal gebruik van de aanwezige infrastructuur, expertise en kennis die in de afgelopen jaren is opgebouwd.’

RNA-therapie

Prof. dr. Yigal Pinto (Amsterdam UMC) richt zich met ARENA-PRIME op erfelijk hartfalen met gereduceerde ejectiefractie (HFrEF), waarbij de huidige behandelingen niet goed werken en het hart ondanks behandeling steeds verder achteruitgaat. Pinto: ‘Zoals non-coding RNA’s in ernstige vormen van gedilateerde cardiomopathie; functionele RNA’s die niet vertaald worden naar een eiwit. Voor deze hartspierziekte ontwikkelen we een behandeling die deze erfelijke foutjes corrigeert. De verdere ontwikkeling van RNA-therapie om heel gericht per probleem een RNA te ontwikkelen, zodat we patiënten uiteindelijk op maat kunnen behandelen, is door de ontwikkeling van de coronavaccins BioNTech/Pfizer en Moderna in een versnelling geraakt.’
Door gebruik te maken van iPS-techniek (geïnduceerde pluripotente stamcellen, red.) zijn de onderzoekers in staat om in het laboratorium gezond RNA na te bouwen. Pinto: ‘We zijn nu zover dat gerichte RNA-therapie werkt in een petrischaaltje en daar zijn we heel blij mee. Aan het eind van het project, over drie jaar, willen we zover zijn dat we het bij de eerste patiënt kunnen testen. Het zijn niet meer alleen luchtkastelen, we maken plannen en treffen hiervoor voorbereidingen.’
Het ultieme doel van de onderzoeksprojecten van de consortia is ziektelastreductie. Daarbij betaalt de samenwerking met de DCVA zich uit, zegt Pinto: ‘De DCVA helpt mee om breder te kijken, om de stap naar de patiënt te versnellen. Bijvoorbeeld door de vraag op te werpen of we niet nu al contact moeten leggen met de EMA (Europees Geneesmiddelenbureau, red.).’

Cardiologische praktijk

De onderzoekers benadrukken dat ze cardiologen graag meer tools in handen willen geven. Zij worden nu nog beperkt in wat ze mogen voorschrijven, omdat ze afhankelijk zijn van voldoende bewijsvoering om een bestaand medicijn óók voor bepaalde hartaandoeningen te kunnen voorschrijven. Van der Velden en Duncker: ‘Wij willen die bewijsvoering leveren. Zo hopen we bij te dragen aan de uitbreiding van het arsenaal aan medicijnen dat de cardioloog kan gebruiken.’
Het Double Dose-consortium doet daarnaast onderzoek naar hoe patiënten de huidige zorg ervaren. Van der Velden: ‘Voor erfelijke hartziekten zijn de behandelrichtlijnen gebaseerd op de expert opinion van professionals uit het veld, maar onbekend is hoe patiënten en familieleden de zorg zelf ervaren. In lijn met Zinnige Zorg onderzoeken we zowel de sociale als de economische aspecten ervan.’ De huidige stand van de cardiologische zorg en het kostenniveau worden in kaart gebracht. ‘We komen met een nulmeting op basis waarvan we vervolgens kunnen kijken of een toekomstige aanpassing of interventie leidt tot ziektelastreductie of vermindering van de zorgkosten. We zetten hiermee een eerste stap in de missie van de DCVA om tot ziektelastreductie te komen voor patiënten met een erfelijke hartziekte in Nederland.’


COMPLEMENTAIRE CONSORTIA

De drie consortia zijn complementair aan elkaar. Van der Velden: ‘We zoeken elkaar voortdurend op; er is veel overleg en samenwerking. Zo zijn er veel raakvlakken bij het gebruik van de onderzoeksmodellen die ontwikkeld zijn binnen de consortia. We delen expertise en kennis, die ons weer inzicht geven in de verschillende ziektebeelden die elk consortium onderzoekt. Als onderzoeker zit ik ook in het ARENA-PRIME-consortium. Binnen het RECONNEXT-programma is in Amsterdam een co-cultuurmodel opgezet om de interactie tussen hartspier en vaatcellen te onderzoeken. Deze techniek wordt nu ook toegepast binnen het Double Doseprogramma, om te onderzoeken hoe dysfunctie van bloedvaten bijdraagt aan het ontstaan van erfelijke hartziekten.’ Pinto: ‘De samenwerking is buitengewoon vruchtbaar.’ Duncker beaamt dat volmondig: ‘We gebruiken elkaars technieken en leren van elkaars onderzoek. Er is een enorme verwevenheid. Onze vraagstellingen zijn verschillend, maar liggen tegen elkaar aan. De intensieve uitwisseling werkt versterkend en versnellend.’


De DCVA is een samenwerkingsverband van de verenigingen voor cardiologen (NVVC), internisten vasculaire geneeskunde (NVIVG), vaatchirurgen (NVvV), thoraxchirurgen (NVT), kaderhuisartsen harten vaatziekten (HartVaatHAG) en harten vaatverpleegkundigen (NVHVV), de Nederlandse Neurovasculaire Werkgroep (NNW), de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Netherlands Heart Institute (NHI), Nederlandse Hart Registratie (NHR), Werkgroep Cardiologische centra Nederland (WCN), Hartstichting, Harteraad, ZonMw, NWO, KNAW, 4TU, Health~Holland en de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG).


Prof. dr. D.J.G.M. (Dirk-Jan) Duncker is hoogleraar Experimentele cardiologie aan het Erasmus MC, waar hij preklinisch onderzoek verricht naar de pathofysiologie en nieuwe behandelingen van harten vaatziekten, in het bijzonder ischemische hartziekten, cardiale hypertrofie en hartfalen.


Prof. dr. Y.M. (Yigal) Pinto is hoogleraar Moleculaire biologie van hartfalen aan het Amsterdam UMC.


Prof. dr. J. (Jolanda) van der Velden is hoogleraar Fysiologie aan het Amsterdam UMC en directeur van het cardiovasculair instituut ICaR-VU.